Quando la FDA ha respinto la domanda di Biohaven per un farmaco per una malattia rara lo scorso novembre, la dottoressa Melissa Beiner, senior medical director dell’azienda, è rimasta perplessa di fronte a quello che le è sembrato un comportamento contraddittorio da parte dell’agenzia regolatoria statunitense. Biohaven, una biotech di medie dimensioni, ha ricevuto una lettera di risposta completa per il suo farmaco troriluzole per l’ataxia spinocerebellare, dopo un ritardo di tre mesi e una riunione del comitato consultivo cancellata. Questo ha rappresentato un duro colpo che ha portato l’azienda a ridurre la spesa in R&S di più della metà e a intraprendere un lungo processo di appello che continua ancora oggi. Beiner ha affermato che il rifiuto ha evidenziato una mancanza di comprensione regolatoria nel processo di sviluppo e approvazione di farmaci per malattie rare. ‘Le malattie rare in generale non hanno ricevuto abbastanza attenzione per decenni, e ci troviamo ancora in una situazione in cui il 95% dei pazienti che vivono con una malattia rara non ha opzioni di trattamento’, ha detto Beiner. La rinnovazione di questo mese del programma Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher, nonché gli sforzi per aumentare la flessibilità per le approvazioni di farmaci per malattie rare, sono stati ben intenzionati, ma non bastano a fornire il supporto necessario per portare sul mercato farmaci per malattie rare, ha affermato Beiner. ‘Apprezzo le discussioni dell’ultimo anno sull’apertura all’evidenza del mondo reale e sull’esercizio della massima flessibilità perché, alla fine della giornata, la FDA, il Congresso, gli accademici, l’industria e soprattutto i pazienti sono tutti dalla stessa parte’, ha detto Beiner. ‘Vogliamo portare trattamenti efficaci ai pazienti, ma il problema è che non abbiamo visto che questo si traduca in azioni.’ Nonostante gli sforzi per fare dell’evidenza del mondo reale e degli studi di controllo esterno parte del processo accelerato di approvazione dei farmaci per malattie rare, la FDA nel caso di Biohaven ha citato un potenziale bias che ha offuscato i risultati che dimostravano l’efficacia di troriluzole. Biohaven, all’epoca, ha affermato che questi problemi esistono in qualsiasi studio che utilizza evidenze del mondo reale e che l’agenzia non era chiara sui suoi parametri. Il ritardo regolatorio è stato ancora più frustrante per Beiner e il suo team perché, mentre non esiste una cura e i trattamenti disponibili gestiscono solo i sintomi, il trial clinico ha dimostrato che troriluzole ha rallentato la progressione della malattia SCA fino al 70% rispetto ai controlli esterni non trattati, evitando ai pazienti di essere confinati su una sedia a rotelle. ‘La sicurezza di questo farmaco è stata provata e vera per molto tempo e non è stata messa in discussione dal team di revisione della FDA’, ha detto Beiner. ‘Ma sarebbe fantastico avere qualche guida significativa e qualche significativo controllo che garantisca che ogni NDA nel campo delle malattie rare riceva una revisione equa e giusta e tenga conto del fatto che questo è molto critico.’ Queste incongruenze non sono nuove nel campo delle malattie rare, ha detto Beiner, notando che spesso sono i pazienti a pagarne il prezzo. ‘Per molto tempo ci sono state incongruenze nelle domande di nuovi farmaci nel campo delle malattie rare che vengono approvate e quelle che non lo sono’, ha detto Beiner. ‘Perché le vite dei pazienti dovrebbero dipendere da quale team di revisione e quale divisione sta esaminando la loro domanda di nuovo farmaco?’ Ha detto che il profilo beneficio-rischio dei farmaci nel campo delle malattie rare tende a essere trascurato in alcuni casi, il che porta a frustrazione da parte dei produttori di farmaci, soprattutto quando è accompagnato da una mancanza di comunicazione. ‘Parte del problema è che, una volta che un NDA è in fase di revisione, il processo non è collaborativo’, ha detto Beiner. ‘Non si può andare a discutere con loro.’ Avere testimonianze di esperti in una riunione del comitato consultivo è fondamentale per il processo regolatorio delle malattie rare perché spesso ci sono così pochi esperti per alcune delle malattie con una piccola popolazione di pazienti. Nell’ultimo anno, la FDA ha ridotto queste riunioni, ritirando quella di Biohaven dopo che era già stata concessa. Le voci degli esperti sono state messe a tacere da questi cambiamenti, ha detto la dottoressa Patricia Greenstein, neurologa e assistente professore presso la Harvard Medical School che ha trattato pazienti con SCA per tre decenni e non ha legami finanziari con Biohaven. ‘Non capisco perché la FDA non possa unirsi in uno spirito di collaborazione e dire, ‘Questo è gli Stati Uniti d’America, e vogliamo aiutare queste persone’,’ ha detto Greenstein. ‘Sì, non è una cura, e no, non è perfetto – la scienza non lo è mai – ma possiamo unirci e trovare una via d’uscita?’ Nonostante le malattie rare abbiano ricevuto molta attenzione dai politici, gli sforzi sono stati per lo più inefficaci nelle aree in cui sono più necessari, ha detto Greenstein. ‘La mia più grande paura è che qualche politico farà una grandstanding e andrà per la sua piccola strada, e non arriveranno al cuore del problema, che è che si tratta di una malattia rara, e abbiamo otto anni di storia che il farmaco funziona, certificato da molte persone esperte in Nord America e pazienti’, ha detto Greenstein. Greenstein ha raccontato la storia di una madre single con SCA che è in grado di crescere i suoi tre figli e ‘vivere una vita normale’ quando riceve troriluzole. ‘C’è una preoccupazione etica che il ritardo o l’intransigenza ci mettano in una posizione eticamente sbagliata in cui ora devo ritirare un farmaco che funziona, che è utile, che cambia la vita a un paziente, a causa di un burocrate’, ha detto Greenstein. Per la FDA, l’approvazione di farmaci come troriluzole per pazienti senza alternative dovrebbe essere una scelta ovvia, ha detto. ‘Se la FDA vuole guardare in termini economici, si mantengono le persone nel mondo del lavoro, lontano dal Medicaid’, ha detto. ‘Non si può paragonare questo con il costo di approvare il farmaco.’ Greenstein guarda ai trattamenti che sono stati approvati in neurologia, come i trattamenti per la malattia di Alzheimer Leqembi di Eisai e Biogen o Kisunla di Eli Lilly, che ha detto sono molto meno efficaci e molto più costosi. ‘Approveranno questi farmaci, e il paziente non ne trae beneficio per forse due o tre mesi, e sanguina nel cervello, e si ritira dallo studio con la stessa malattia, il tutto a migliaia di dollari per infusione’, ha detto. D’altra parte, la FDA ‘è stata brillante’ quando si tratta di sforzi come Operation Warp Speed per i vaccini COVID-19, ha detto Greenstein, e quindi c’è speranza che l’agenzia possa fare un passo avanti. ‘Non è che non riescano a capirlo’, ha detto Greenstein. ‘Devano solo guardarlo come un problema senza la politica.’ I progressi non stanno avanzando alla velocità che dovrebbero per il bene dei pazienti con malattie rare, ha detto Beiner. ‘Apprezzo la FDA per aver raffinato queste linee guida e lavorare verso un percorso comune per le malattie rare’, ha detto Beiner. ‘Ma non è abbastanza veloce, ed è lì che gli esperti e i pazienti devono intervenire, perché non possiamo.’ Greenstein ha suggerito che la mancanza di chiarezza potrebbe influenzare il futuro dell’innovazione nelle malattie rare. ‘Perché qualche azienda dovrebbe investire in malattie rare se questo sarà il percorso?’ ha detto.