L’approccio della FDA alle approvazioni è stato altalenante, dal rifiuto di esaminare l’applicazione del vaccino contro l’influenza a mRNA di Moderna per poi cambiare improvvisamente idea, al rinvio delle decisioni per vari candidati, anche quelli con voucher prioritari. Mosse come queste, insieme al rapido e spesso politicizzato riorganizzazione del personale, dei pannelli di esperti e dei processi di revisione, hanno reso le decisioni e le azioni dell’agenzia più difficili da prevedere. Ma tre recenti rifiuti della FDA potrebbero offrire alcuni indizi su come questi cambiamenti stiano ridefinendo il futuro dell’agenzia. Potrebbero anche fornire alcuni indizi su cosa aspettarsi per le aziende farmaceutiche e biotecnologiche in futuro. Il punto chiave: Il Voucher Nazionale Prioritario del Commissario non è un biglietto d’oro. Disc Medicine ha ottenuto uno dei preziosi Voucher Nazionali Prioritari del Commissario della FDA a ottobre per bitopertina, un candidato farmaco per la rara malattia ematologica eritropoietica protoporfiria. Il programma prometteva di valutare i nuovi farmaci che affrontano gli “interessi nazionali” degli Stati Uniti in soli uno o due mesi. Ma questa promessa non si è avverata per Disc. Non solo la FDA non ha esaminato bitopertina entro questo tempo accelerato, ma ha respinto completamente il farmaco. Il rifiuto getta dubbi sull’efficacia e sul valore del programma di voucher, con gli analisti di BMO Capital Markets che hanno affermato in una nota agli investitori che la selezione non garantisce revisioni più rapide o approvazioni. Hanno aggiunto che, poiché la FDA aveva già accettato i dati di Disc, “la questione più grande che stiamo vedendo è l’incoerenza della FDA.” La lettera di risposta completa dell’agenzia ha affermato che il loro studio in corso “potrebbe servire come prova a supporto di un’approvazione tradizionale” in futuro, secondo Disc. Ma il rifiuto solleva anche domande su come la FDA tratterà le decisioni imminenti per altri farmaci che hanno ricevuto un CNPV. Alcuni hanno già avuto le date di decisione posticipate, tra cui la pillola per la perdita di peso di Eli Lilly orforgliprone, secondo Reuters. Il farmaco per il cancro ai polmoni di Boehringer Ingelheim, zongertinib, un altro farmaco CNPV che la FDA ha ritardato, ha ottenuto l’approvazione accelerata la scorsa settimana. Il punto chiave: Nonostante la promessa di maggiore flessibilità per le malattie rare, la FDA potrebbe insistere sui controlli placebo e spingere indietro i disegni di studio precedentemente approvati. RGX-121, la terapia genica di Regenxbio per la rara condizione neurodegenerativa Hunter syndrome, era una delle approvazioni della FDA più attese dell’anno. Ma non è stato così. La FDA ha recentemente respinto RGX-121, citando la mancanza di un braccio di controllo placebo, nonostante avesse accettato il protocollo dello studio “in linea di principio”, secondo l’azienda. Diversi punti caldi e messaggi contrastanti sono in gioco in questo rifiuto, in particolare riguardo alla speranza di una maggiore flessibilità della FDA per le approvazioni delle malattie rare. Ad esempio, la FDA ha invitato Regenxbio a condurre un altro studio che tratti ulteriori pazienti e utilizzi un braccio di controllo placebo. Tuttavia, Regenxbio ha notato che “sarebbe difficile in una popolazione di malattia ultra-rare”, motivo per cui l’azienda ha utilizzato i dati di storia naturale in primo luogo. La sindrome di Hunter ha una popolazione di pazienti di soli 2.000 ragazzi in tutto il mondo. La decisione della FDA va anche contro il suo nuovo approccio dichiarato alle revisioni delle malattie rare. Solo poche settimane dopo il rifiuto di RGX-121, la FDA ha pubblicato una nuova guida provvisoria per consentire maggiore flessibilità nel disegno degli studi per terapie individualizzate in malattie ultra-rare quando i trial controllati randomizzati non sono fattibili a causa di piccole popolazioni di pazienti. La guida provvisoria specifica “terapie che prendono di mira un’anomalia genetica, cellulare o molecolare specifica e sono progettate per correggere o modificare la causa sottostante della malattia” e studi che si basano su “dati di storia naturale ben caratterizzati in pazienti non trattati”. Entrambi questi fattori erano in gioco per RGX-121. Inoltre, Regenxbio ha affermato di aver condotto “discussioni attive” con la FDA durante il processo di domanda e di aver presentato “dati aggiuntivi e risposte a numerose richieste di informazioni.” RGX-121 aveva anche designazioni di farmaco orfano, malattia pediatrica rara, tracciamento rapido e terapia avanzata di medicina rigenerativa dalla FDA. I bracci di studio placebo sono stati un punto dolente anche in altre aree terapeutiche, con i leader dell’agenzia che mirano a richiederli per le nuove approvazioni di vaccini. Inoltre, la FDA sembra aver rinnegato un disegno di studio precedentemente approvato quando ha rifiutato di esaminare la domanda di licenza biologica di Moderna per il suo vaccino stagionale contro l’influenza a mRNA, una decisione che ha invertito otto giorni dopo. Il punto chiave: La pubblicazione delle lettere di risposta completa da parte della FDA può mettere le aziende in difficoltà. Quando il farmaco per la sindrome di Cushing di Corcept Therapeutics, relacorilant, è stato respinto dalla FDA a dicembre, il CEO dell’azienda ha affermato di essere “sorpreso e deluso” dall’esito. Ma una lettera di risposta completa aggiornata pubblicata dalla FDA alcune settimane dopo raccontava una storia diversa. “Durante i meeting pre-submission, vi abbiamo informato in diverse occasioni delle nostre preoccupazioni riguardo all’adeguatezza del programma di sviluppo clinico… e di aspettarci significativi problemi di revisione se aveste presentato la vostra domanda”, ha affermato la lettera. L’agenzia ha anche “concluso che relacorilant è associato a lesioni epatiche indotte da farmaci.” Corcept è stata poi colpita da una causa collettiva da parte degli azionisti che affermano che l’azienda ha falsamente rappresentato la sua nuova domanda di farmaco per relacorilant. La FDA ha mirato a questo tipo di maggiore trasparenza quando ha annunciato a luglio che avrebbe iniziato a pubblicare le CRL per la prima volta. “Poiché la FDA si è storicamente astenuta dal pubblicare CRL per domande pendenti, i promotori spesso falsano la motivazione dietro la decisione della FDA ai loro stakeholder e al pubblico”, ha affermato l’agenzia nel suo annuncio. A causa della nuova politica della FDA, gli esperti legali hanno consigliato cautela tra i leader dell’industria, con uno studio legale che ha avvertito le aziende life sciences di “valutare attentamente e rivalutare le loro attuali divulgazioni.”